En el Renacimiento, cobró de  nuevo fuerza la idea de que el ser humano estaba influido física y anímicamente por cuatro fluidos o "humores": sanguíneo, colérico, flemático y melancólico.  El predominio de los mismos  determinaba el carácter y la salud del ser humano. Durante esta época se tendió a ensalzar el temperamento melancólico, pues se veía como propio de filósofos y reflejo de una alta creatividad, y en tal sentido lo dibujó Durero.
    Melancolía I encuentra su inspiración en El libro de la triple vida, de Marsilio Ficino  y en De Occulta Philosophia (La filosofía oculta) del mago, cabalista, ocultista y filósofo alemán Enrique Cornelio Agrippa, obras que describen  tres tipos de melancolía. El dibujo ilustra el primer tipo: la melancolía "cándida bilis", que causa brillantez. En la  parte superior izquierda del grabado aparece  el título, Melancolía I, escrito sobre una banderola que sostiene  un animal que puede ser identificado como un murciélago. De  hecho, según Huerta, los griegos le llamaban "reptil alado" y tal vez sea ésta la razón de la cola con que le ha pintado Durero.
   Según Horapolo, el murciélago es el  jeroglífico de una mujer que amamanta a sus crías e igualmente del hombre que, pese a su debilidad, se eleva con audacia por encima de la misma. Para Alciato (emblema LXI), el murciélago es la imagen del hombre sabio que aprovecha la noche con su estudio y trabajo. Tales conceptos (sabiduría y alimentación espiritual)  son los que pretende aportar  Durero con la extraña imagen del murciélago-reptil.
    En De Occulta Philosophia, Agrippa señala que el hombre es capaz de alcanzar cuantos  logros espirituales e intelectuales se proponga con la ayuda "de lo alto", bien a través de sueños proféticos o mediante la influencia de Saturno. Y éste es, tal vez, el objetivo último del grabado: mostrar cómo, con la ayuda "de lo alto" y las influencias saturnales, los hombres tocados por la "Melancolía I" estaban en disposición de recorrer el camino  hacia la tan anhelada patria original del alma.
   Detrás  del murciélago-reptil,  encontramos  el arco iris, como símbolo de la "promesa" de que Dios no abandona a sus criaturas,  y un cometa, cuerpo celeste considerado como portador  de buenos augurios. En la parte derecha aparece una pequeña campana. Esta campana llama nuestra atención, convoca todos nuestros sentidos hacia el  proceso espiritual que trata de mostrar el dibujo. A su lado encontramos un reloj de arena, una balanza y  un "cuadrado mágico". El reloj pone el énfasis en el aspecto perecedero de nuestro ser. La balanza nos dice que todos nuestros actos han de ser juzgados. Pero  la  balanza y el reloj de arena presentan igualmente un contenido alquímico, pues son  símbolos de Saturno, planeta asociado en la alquimia con el  color negro (nigredo) y el plomo, el metal a partir del cual se inicia el proceso.  Con ello se hace alusión a la primera fase de la Gran Obra y a la necesidad de  superar  las duras pruebas de la materia. La  rueda de molino que descansa sobre la pared del torreón nos remite al mismo concepto, tanto porque alude a la trituración como porque es  emblema en alquimia de la "putrefacción",  paso previo a la purificación de los aspectos anímicos negativos de la psique.

Con el  cuadrado mágico se pone el acento en los aspectos mágicos de la  "Gran Obra". Ficino y su círculo relacionaban el temperamento melancólico con el planeta Saturno, y dado que reconocían que este planeta mostraba influencias tanto positivas como negativas, recomendaban el uso de talismanes para compensar sus efectos negativos. El cuadrado mágico de Durero tendría por tanto la función de actuar como talismán potenciador de los aspectos benéficos y curativos.
   Se trata de un cuadrado dividido en 16 casillas cuya  suma, ya sea en sentido horizontal, vertical o diagonal, da siempre como resultado 34. Cornelio Agrippa en su Filosofía oculta, nos muestra siete cuadrados mágicos  o  "Tablas sagradas de los planetas" que representan la armonía del  "alma del mundo"  y  las constelaciones ce- lestes aplicadas sobre la materia. La tabla sagrada representada por Durero, se corresponde concretamente con la de Júpiter.

A los pies de la figura alada, aparecen diversos instrumentos  de construcción, tales como las tenazas, el  cepillo de carpintero, la sierra, la escuadra, la plomada, la regla o los clavos, indicación clara de que en el proceso será necesario cortar todas aquellas inclinaciones que nos aparten de lo verdaderamente espiritual; habrá que  cepillar las impurezas de nuestro carácter, tomar las medidas y cambios oportunos, etc. Los cuatro clavos, por otra parte, nos remiten  a la crucifixión de la personalidad, esto es, a la muerte de todas las inclinaciones materiales del "yo" en favor de los aspectos divinos presentes en nuestro ser.
   Aparecen en el grabado símbolos  geométricos, como el  bloque de piedra y la esfera. La  piedra en forma de poliedro irregular es el elemento que más destaca en el grabado. Observamos que se trata de un  romboedro truncado. La piedra  es un símbolo antiquísimo que reúne significaciones  de vinculación entre el cielo y la tierra, por lo que es común que se asocie al hombre. El poliedro de Durero  no es regular, sino una figura en cierto modo imperfecta. Se le han tallado las esquinas  de modo que sus caras formen  triángulos y pentágonos. De esta manera, el romboedrorepresenta la propia personalidad humana aún imperfecta, que debe transformarse en triángulos y pentágonos perfectos16. Con la esfera blanca se alude al objetivo final, a la consecución  del proceso: el alma inmaculada. El compás que porta la figura alada  en la mano refuerza  tales indicaciones,  dado que  pone de manifiesto la necesidad de construir, de trazar mediante los actos el círculo  de la perfección.
   Hemos dejado  momentáneamente de lado  varios  símbolos que ahora nos gustaría tratar. En primer lugar el perro  replegado sobre sí mismo, en una postura bastante antinatural,  hasta formar un  círculo. El perro, además de jeroglífico de "juicio" (en este caso de "buen juicio"), es un  elemento saturnal que en la tradición hermética está vinculado a los ritos de la muerte. Es "el que abre el camino" y, en tal sentido, se le puede asociar con Hermes y su función de guiar almas. La alusión alquímica a la transformación o disolución de los aspectos egocéntricos de la personalidad queda  claramente indicada por el brasero o pote para disolver la cola que aparece semioculto tras el romboedro truncado.

Otros  elementos simbólicos que  reclaman  nuestra atención  son el pequeño ángel (o amorcillo)  que aparece sentado sobre la rueda del molino y  la enigmática figura alada en  actitud meditabunda y semblante sombrío. Algunos estudiosos han querido ver en la misma la imagen del "andrógino".  Sin desechar tal propuesta, tendemos a considerarla  como una de las nueve musas protectoras de las artes, ciencias y letras, en concreto la musa Clío, diosa de la memoria,  que orienta a los historiadores a la investigación del pasado con el fin de comprender mejor el presente.  A Clío se la acostumbraba a representar portando un libro y coronada con laurel, tal como nos la presenta, por ejemplo, Vermeer en su Alegoría del pintor. Tampoco es infrecuente que a las musas se las dote de alas, para manifestar la elevación de sus influencias y su vinculación con el mundo divino. Piero Valeriano entiende por estas nueve Musas los nueve instrumentos con que el hombre habla y manifiesta el "furor divino", o iluminación del alma. En tal sentido, la figura alada del grabado  representaría no tanto a la musa Clío, como  al hombre hermético que manifiesta en su vida las influencias de las musas, esto es que, bajo la influencia de la musa Clío, es tocado por el furor divino que ilumina  su alma17. Podemos ver, por tanto, en estas dos figuras,   dos fases del mismo proceso.  El a- morcillo pone el acento en la necesidad de crecer, de  esforzarse, para alcanzar el conocimiento hermético proveniente del pasado, la infancia. La figura adulta, por su parte, se nos muestra  poseída por la primera de las melancolías,  por la añoranza profunda de la verdadera patria. Ella está en posesión de las  llaves del verdadero conocimiento y de la bolsa de la fortuna,  y en su cabeza porta  la corona que preconiza la victoria.

La escalera apoyada en la torre, siguiendo la interpretación dada por Horapolo, nos remite al jeroglífico del "asedio". Se trata, claramente, de la fortaleza espiritual que debe ser protegida de cualquier asedio. Al respecto, los siete peldaños de  la escalera aludirían a las influencias astrales de los siete planetas conocidos en la época. Desde otra perspectiva, la escalera de siete travesaños que une la base con la cima de la torre, podría interpretarse como las siete etapas iniciáticas que conducen a la cima de la cabeza (la pineal), lugar donde se alcanza al fin la iluminación, la unión con el Espíritu.